GMP-Compliance und Validierungs-Services

Compliance in der pharmazeutischen Industrie bezieht sich hauptsächlich auf die GMP-Compliance, d.h. die Einhaltung der aktuellen rechtsverbindlichen Anforderungen an pharmazeutische Qualitätssysteme, wie sie in weltweit abgestimmten GMP-Vorschriften festgelegt sind.

Regulatory Compliance verlangt von Unternehmen, alle rechtlich verbindlichen Vorgaben des jeweiligen nationalen Arzneimittelgesetzes, nationaler und internationaler Standards zu erfüllen, um Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit eines Arzneimittels zu gewährleisten.

Um die gesetzlichen Vorschriften einzuhalten, müssen alle Anforderungen an die Zulassung eines Arzneimittels für den pharmazeutischen Markt erfüllt werden. Allgemeine Hinweise zu den Anforderungen an eine Herstellungserlaubnis, der Genehmigung für klinische Versuche sowie der Arzneimittelregistrierung finden Sie auf der Homepage der ICH (International Council of Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceutical for Human Use).

Die Prozessvalidierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein Herstellungsprozess zu einem pharmazeutischen Produkt von reproduzierbarer Qualität mit vordefinierten Spezifikationen führt.

Die Reinigungsvalidierung ist der dokumentierte Nachweis, dass ein reproduzierbarer Reinigungsprozess zu einer vordefinierten Reduzierung von Verunreinigungen führt. Sie ist für Mehrzweck-Prozessanlagen obligatorisch.

Die analytische Methodenvalidierung (AMV) ist der dokumentierte Nachweis, dass eine Analysemethode für die beabsichtigte Verwendung innerhalb vordefinierter Bereiche geeignet ist. Der international anerkannte Standard in der pharmazeutischen Industrie ist die ICH Q2(R1).

Regulatorische Compliance wird zum Beispiel im Rahmen behördlicher Inspektionen überwacht. Arzneimittelhersteller sind verpflichtet, ein PQS (pharmazeutisches Qualitätssystem) einzuführen, um die Einhaltung von Regularien und GMP-Vorschriften nachzuverfolgen und zu überwachen. Das PQS muss anhand von Anweisungen umfassend dokumentiert werden. Es beinhaltet alle Aspekte, die die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels beeinflussen. Das implementierte Qualitätssystem deckt den gesamten Lebenszyklus des Arzneimittels ab, von der pharmazeutischen Entwicklung über den Technologietransfer, bis hin zur kommerziellen Produktion, bis das Produkt eingestellt wird. Der Einsatz der Qualitätswerkzeuge, laufende Überprüfungen und die Wartung und Qualifizierung von Anlagen, sowie die Validierung von Prozessen sind einige Beispiele für die Compliance-Überwachung, die alle von der pharmazeutischen Qualitätssicherung abgedeckt werden.

Die Regulierung von Arzneimitteln bildet die rechtliche Grundlage für die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Produkten, die Endverbraucherinnen und Endverbraucher nicht eindeutig beurteilen können. Arzneimittelhersteller sollte mit Hilfe validierter Produktionsprozesse reproduzierbare Produkte in Bezug auf Qualitätsmerkmale herstellen, wobei das Hauptziel die Sicherheit der Patientinnen und Patienten ist. Alle Prozesse und Phasen, von der pharmazeutischen Entwicklung über den Technologietransfer bis hin zur kommerziellen Produktion und der Einstellung des Produkts, werden weltweit durch die Richtlinien der Behörden geregelt, um die Sicherheit der Endverbraucher:innen (Patient:innen) zu gewährleisten.

Die Einhaltung der regulatorischen Anforderungen (z.B. durch die EMA oder die FDA) wird durch ein Qualitätssystem überwacht, das der Verwaltung der Qualitätsrichtlinien, -verfahren und -prozesse des Unternehmens sowie der kontinuierlichen Verbesserung dient. Das pharmazeutische Qualitätssystem stellt sicher, dass die gewünschte Produktqualität routinemäßig eingehalten und eine angemessene Prozessleistung erzielt wird. Der Konformitätsnachweis wird z.B. durch Verfahren, Protokolle und verknüpfte Dokumente für alle betrieblichen Prozesse¬ erbracht – von der Materialbeschaffung über die Produktion und Prüfung bis hin zur Lagerung, dem Import/Export und der Marktplatzierung.

GMP-Daten werden im Rahmen der GMP-Produktionsstätte, der klinischen Prüfungen oder der Entwicklung erzeugt, erfasst oder gesammelt. Dazu gehören Aktivitäten wie die Qualifizierung von Anlagen und Werken, die Validierung von Prozessen und Analysemethoden, Rohdaten und abgeleitete Daten sowohl in elektronischer als auch in papierbasierter Dokumentationsform.

Bei der prospektiven Validierung handelt es sich um die Validierungsaktivitäten, die vor der routinemäßigen Herstellung von Produkten, die für den Verkauf bestimmt sind, durchgeführt werden. Sobald der Prozess validiert ist, können die produzierten Chargen zum Verkauf freigegeben werden.

Sogenannte Third-Party-Audits sind Audits, die von einem unabhängigen Unternehmen durchgeführt werden. Dieses wird vom pharmazeutischen Hersteller beauftragt, einen Lieferanten (Auditnehmer) zu inspizieren, z.B. im Rahmen der Qualifizierung von Lieferanten von Rohstoffen, Zwischenprodukten, pharmazeutischen Wirk- und Hilfsstoffen sowie Anlagenhersteller, Auftragshersteller, Auftragslabore und Dienstleister. Die wichtigste Voraussetzung eines Third-Party-Audits ist die Unabhängigkeit des Auditunternehmens, das frei von Interessenkonflikten sein muss.

Arzneimittel werden durch GMP-Richtlinien geregelt. Diese beruhen auf internationalen Standards und regionalen oder nationalen Gesetzen. In den USA werden pharmazeutische Produkte durch Titel 21 des Code of Federal Regulations (CFR) geregelt, in der EU durch den EU GMP-Leitfaden und in anderen Ländern durch lokale Richtlinien.
Diese Richtlinien enthalten Anforderungen an das pharmazeutische Qualitätsmanagement (PQM), das Personal, die Räumlichkeiten, die Ausrüstung und die Verfahren bei der Herstellung, an Qualitätskontrolle und Produktfreigabe sowie an ausgelagerte Tätigkeiten. Darüber hinaus gibt es Anforderungen für Inspektionen und für den Umgang mit Abweichungen und Beschwerden.
Seit 2015 hat der Internationale Rat für die Harmonisierung der technischen Anforderungen an Humanarzneimittel (ICH) damit begonnen, die regulatorischen Anforderungen an Arzneimittel weltweit zu harmonisieren.

Medizintechnik-Produkte werden von der FDA in verschiedenen CFRs (Code of Federal Regulation) geregelt, z.B. 21 CFR 820 für das Qualitätsmanagement, und von der EU in der seit Mai 2021 verbindlichen europäischen Medizinprodukteverordnung EC 745/2017 (MDR). Viele Anforderungen ähneln denen für Arzneimittel, vor allem das kontinuierliche Risiko- und Qualitätsmanagement, die vollständige Rückverfolgbarkeit und die Berücksichtigung des gesamten Produktlebenszyklus. Darüber hinaus ist eine Person (PRRC) persönlich dafür verantwortlich, die Einhaltung der gesetzlichen Anforderungen zu gewährleisten.
Um ein Medizintechnik-Produkt auf den Markt zu bringen, muss eine zuständige Stelle benannt werden, welche die gesamte Entwicklungs- und technische Dokumentation, die Risikobewertung und die auf die Patientensicherheit ausgerichteten Maßnahmen überprüft und genehmigt. Dazu gehören auch die Anforderungen an die klinische Bewertung und die Überwachung nach der Markteinführung.

In der pharmazeutischen Umgebung ist die Anwendung guter Praktiken obligatorisch. Die wichtigsten Verfahren sind in der Herstellung (GMP), im Vertrieb (GDP) und in der Dokumentation (GDocP) zu finden. Diese Art von Abkürzungen werden auch in der klinischen Praxis (GCP), in der Laborarbeit (GLP), in der automatisierten Herstellung (GAMP) und in der Pharmakovigilanz (GVP) häufig verwendet. Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) stellt Richtlinien für die Definition und Sicherung dieser Praktiken zur Verfügung. In den USA stellt die FDA ähnliche Richtlinien zur Verfügung.
GxP steht für Good „X“ Practice, wobei „X“ als Sammelbegriff für das mittlere Substantiv verwendet wird:
GDP – Good Distribution Practice
GCP – Good Clinical Practice
GLP – Good Laboratory Practice
GMP (or cGMP) – Good Manufacturing Practice or current Good Manufacturing Practice
GPvP – Good Pharmacovigilance Practice
GDocP – Good Documentation Practice
GEP – Good Engineering Practice
GAMP – Good Automated Manufacturing

Bei fortschrittlichen Arzneimitteln biologischen Ursprungs sind die GMP-Anforderungen an die besonderen Anforderungen dieser Produkte angepasst, insbesondere in den USA und in der EU. Diese Produkte werden in den USA als "of biological origin" und in Europa als "Advanced Therapy Medicinal Products" (ATMP) definiert. Sie werden meist in speziellen individualisierten Therapien eingesetzt.
Im Gegensatz zur klassischen pharmazeutischen Industrie sind alternative Herstellungs- und Qualitätskontrollansätze erlaubt, wenn die Änderungen dem risikobasierten Ansatz folgen, rückverfolgbar sind und die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Produkts garantieren. Daher wurden die Richtlinien um spezielle Anweisungen und Anforderungen ergänzt.

Eindeutige Angaben zur behördlichen Überwachung und Zulassung können nur für die USA und die EU gemacht werden; in der asiatisch-pazifischen Region gibt es keinen harmonisierten rechtlichen Rahmen. Obwohl China bei klinischen Studien für neuartige Therapien weltweit einen hohen Stellenwert einnimmt, sind der Drug Regulatory Action Plan (2019) und die speziellen Richtlinien relativ neu und international nicht harmonisiert.
Der rechtliche Rahmen in den USA ist gut etabliert. Für biologische Arzneimittel ist er in Abschnitt 351 des Public Health Service Act (PHSA) und im Food and Drug Administration Act (FDCA) festgelegt, im Einzelnen in 21 CFR 600-680 und 1271.
In der EU ist die Verordnung (EG) Nr. 1394/2007 für alle ATMPs verbindlich, die therapeutisch (entweder in Fallstudien, klinischen Studien oder in der Routineversorgung) angewendet werden. Sie benötigen mindestens eine von den lokalen Behörden erteilte Herstellungserlaubnis. Für klinische Prüfungen sind die jeweiligen nationalen Behörden des Landes zuständig, in dem die klinische Prüfung durchgeführt wird. Der Antrag auf eine zentrale europäische Zulassung muss bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) eingereicht werden.

In den USA ist die Food and Drug Administration (FDA) für die Regulierung und Zulassung zuständig. Die Anwendung unterliegt der Kontrolle des Centre of Biological Evaluation and Research (CBER) und des Office of Tissue and Advanced Therapies (OTAT).
In der EU reguliert und genehmigt die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) ATMPs. Mit der Verordnung 1394/2007 wurde ein Ausschuss für neuartige Therapien (Committee for Advanced Therapies, CAT) eingerichtet, der alle Anfragen auf der Grundlage eines einheitlichen Bewertungs- und Zulassungsverfahrens prüft. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Human Medicinal Products, CHMP) hat spezielle Arbeitsgruppen, die den CAT bei der Risikobewertung, der wissenschaftlichen Beratung und der Pharmakovigilanz von ATMPs unterstützen. Die Anwendung in klinischen Studien unterliegt der Kontrolle der nationalen Behörden. Seit 2010 kann das sogenannte Freiwillige Harmonisierungsverfahren (Voluntary Harmonization Procedure, VHP) im Rahmen eines vereinfachten Zulassungsverfahrens angewendet werden. Dabei wird einer federführenden Bewertungsbehörde eines Mitgliedstaates (als Berichterstatter) die Möglichkeit gegeben, andere Mitgliedstaaten in diese Zulassung einzubeziehen.